Нейробластома развивается из незрелых нервных клеток и чаще всего диагностируется у детей младше пяти лет. На поздних стадиях заболевания, несмотря на применение химиотерапии, лучевой терапии и трансплантации костного мозга, выживаемость составляет около 60%. При рецидиве прогноз обычно неблагоприятный. Исследователи из Китая составили клеточную карту нейробластомы и выявили новые подходы к более эффективному лечению этого заболевания.

Иммунотерапия и мишень GD2

В последние годы основное внимание уделяется иммунотерапии, основанной на использовании антител, нацеленных на молекулу GD2, которая располагается на поверхности клеток нейробластомы. Такие антитела, например применяемые в терапии накситамабом, привлекают к опухоли клетки-киллеры иммунной системы — NK-клетки и T-лимфоциты. Однако примерно у 40% пациентов опухоль не реагирует на лечение или становится устойчивой.

Клеточная карта и сигнальные пути

В ходе исследования были проанализированы опухолевые образцы 21 ребёнка с различными стадиями нейробластомы, включая ткани после химиотерапии и комбинированного лечения с накситамабом. Для каждой клетки определяли активные гены, что позволило создать подробный клеточный атлас опухоли и её микросреды.

Сравнение клеток опухолей с высоким и низким риском показало активацию сигнального пути NRG3-ERBB4 в нейробластомах. Опухоль выделяет молекулу NRG3, а на поверхности её клеток присутствует рецептор ERBB4, реагирующий на этот сигнал. При добавлении накситамаба к химиотерапии активность этого пути возрастала, что сопровождалось увеличением проникновения клеток-киллеров в опухоль. Таким образом, препарат не только атакует опухоль через GD2, но и запускает внутренние сигналы, повышающие её уязвимость для иммунной системы.

Влияние на метаболизм и иммунный ответ

Сигнальный путь NRG3-ERBB4 также влияет на обмен веществ в раковых клетках, в частности на метаболизм ганглиозидов — жирных сахаров мембраны клетки, к которым относится и GD2. При активации этого пути подавляется синтез длинных ганглиозидов и изменяется состав керамидов, что способствует запуску механизмов разрушения раковых клеток в ответ на химиотерапию или облучение. В результате в опухоли уменьшается количество иммуноподавляющих молекул, а клетки становятся более привлекательными для T-киллеров.

Экспериментальные подтверждения и новые направления терапии

Эксперименты на клеточных линиях и мышах с пересаженной человеческой опухолью подтвердили, что повышение уровня ERBB4 в клетках нейробластомы увеличивает эффективность лечения. Также было обнаружено, что в устойчивых опухолях активируется другой иммунный тормоз — рецептор TIGIT, присутствующий на некоторых T-клетках и NK-клетках. Это открывает перспективу для комбинированной терапии, сочетающей накситамаб с блокадой TIGIT.

Перспективы

Исследование охватило небольшую группу пациентов (21 человек, из которых пятеро получали комбинированную терапию), однако полученные данные указывают на перспективные направления в лечении нейробластомы.