Отключение кровотока может преждевременно состарить костный мозг, ослабляя способность иммунной системы бороться с раком, согласно новому исследованию NYU Langone Health.

Опубликованное онлайн 19 августа в JACC-CardioOncology исследование показало, что периферическая ишемия — ограничение кровотока в артериях ног — вызывает рост опухолей молочной железы у мышей в два раза быстрее, чем у мышей без ограниченного кровотока. Эти результаты дополняют исследование 2020 года той же команды, в котором ишемия во время сердечного приступа имела аналогичный эффект. Ишемия возникает, когда жировые отложения, такие как холестерин, накапливаются в стенках артерий, вызывая воспаление и свертывание, что ограничивает поступление обогащённой кислородом крови. Когда это происходит в ногах, развивается периферическое артериальное заболевание, которым страдают миллионы американцев, и которое может увеличить риск инфаркта или инсульта. Исследование показывает, что нарушение кровотока способствует росту рака независимо от места его возникновения в организме. Эта связь между периферическим артериальным заболеванием и ростом рака молочной железы подчеркивает важность контроля метаболических и сосудистых факторов риска как части комплексной стратегии лечения рака. Важно, что исследовательская группа обнаружила: ограничение кровотока вызывает смещение в сторону популяций иммунных клеток, которые не могут эффективно бороться с инфекциями и раком, что напоминает изменения, наблюдаемые при старении.

Для изучения механизмов связи между сердечно-сосудистыми заболеваниями и ростом рака авторы исследования разработали мышиную модель с опухолями молочной железы и вызвали временную ишемию одной задней конечности. Затем команда сравнила рост рака у мышей с нарушенным и нормальным кровотоком.

Их выводы основаны на природе иммунной системы, которая эволюционировала для борьбы с бактериями и вирусами, а также для обнаружения и уничтожения раковых клеток. Эти защитные функции зависят от резервов стволовых клеток в костном мозге, которые могут активироваться по мере необходимости для производства ключевых популяций лейкоцитов на протяжении всей жизни.

Обычно иммунная система реагирует на травму или инфекцию, усиливая воспаление для устранения угроз, а затем снижая его, чтобы не повредить здоровые ткани. Этот баланс поддерживается сочетанием иммунных клеток, которые либо активируют, либо подавляют воспаление. Исследователи обнаружили, что снижение кровотока нарушает это равновесие. Оно перепрограммирует стволовые клетки костного мозга, способствуя производству «миелоидных» иммунных клеток (моноцитов, макрофагов, нейтрофилов), которые подавляют иммунный ответ, и снижая выработку лимфоцитов, таких как Т-клетки, помогающих формировать сильный противоопухолевый ответ.

Локальная среда внутри опухолей также показала аналогичное смещение: в ней накапливалось больше иммуноподавляющих клеток, включая Ly6Chi моноциты, M2-подобные F4/80+ MHCIIlo макрофаги и регуляторные Т-клетки, которые защищают рак от иммунной атаки.

Дальнейшие эксперименты показали, что эти иммунные изменения были длительными. Ишемия не только изменила экспрессию сотен генов, переводя иммунные клетки в более толерантное к раку состояние, но и реорганизовала структуру хроматина — белкового каркаса, контролирующего доступ к ДНК, — что затрудняло активацию генов, участвующих в борьбе с раком.

Результаты исследования раскрывают прямой механизм, с помощью которого ишемия способствует росту рака, перепрограммируя стволовые клетки по аналогии со старением и способствуя иммунной толерантности. Эти выводы открывают путь к новым стратегиям профилактики и лечения рака, например, к более раннему скринингу рака у пациентов с периферическим артериальным заболеванием и использованию противовоспалительных терапий для противодействия этим эффектам.

В дальнейшем исследовательская группа надеется помочь в разработке клинических исследований, которые оценят, могут ли существующие противовоспалительные терапии противодействовать изменениям после ишемии, способствующим росту опухолей.