Новая технология CRISPR повышает эффективность иммунотерапии при раке предстательной железы

Рак предстательной железы традиционно считается трудно поддающимся лечению с помощью иммунотерапии — метода, который активирует иммунную систему для распознавания и уничтожения опухолей. Недавно была разработана экспериментальная технология, воздействующая на РНК, которая способна сделать опухоли предстательной железы более восприимчивыми к иммунной атаке.

Особенности опухолей предстательной железы

Большинство опухолей предстательной железы классифицируются как «иммунологически холодные», поскольку они привлекают мало Т-клеток — ключевых клеток иммунной системы. Недостаточное количество Т-клеток в опухоли делает иммунотерапию практически неэффективной. В лабораторных исследованиях с использованием инструмента на основе CRISPR учёные изменяли РНК внутри раковых клеток предстательной железы, что делало опухоли более заметными и привлекательными для иммунных клеток. Результаты, опубликованные в журнале Nature Biomedical Engineering, показали, что эта технология усилила реакцию опухолей на терапию иммунными чекпойнтами у мышей: в опухоли проникало больше иммунных клеток, которые атаковали и уничтожали раковые клетки.

Причины устойчивости к иммунотерапии

Исследования показали, что многие мРНК (матричные РНК) в опухолевых клетках короче обычных, что наблюдается при различных типах рака и способствует адаптации и выживанию опухолей. мРНК переносит генетические инструкции от ДНК к белоксинтезирующему аппарату клетки. Укороченные мРНК обычно более стабильны и труднее регулируются клеткой, что позволяет им дольше оставаться активными и производить больше белка без обычного клеточного контроля.

Одной из причин, по которой опухоль становится иммунологически холодной, является потеря комплекса MHC-1 — молекулярного сигнала, который помогает Т-клеткам распознавать раковые клетки. Без этого комплекса злокачественные клетки становятся менее заметными для иммунной системы.

Механизм отключения иммунного сигнала

В раке предстательной железы укороченная мРНК приводит к увеличению производства белка SPSB1, который разрушает комплекс MHC-1. Повышенное количество SPSB1 снижает уровень MHC-1, что препятствует привлечению Т-клеток к опухоли и делает иммунотерапию неэффективной.

Восстановление иммунного «магнита» с помощью CRISPR

Исследовательская группа разработала терапию, восстанавливающую нормальную длину мРНК, отвечающей за синтез SPSB1, с помощью системы CRISPR Cas13, нацеленной на РНК. Эта система присоединяется к определённому участку мРНК и предотвращает её укорочение, сохраняя молекулу в более длинной форме. В результате снижается количество белка SPSB1, что позволяет комплексу MHC-1 возвращаться на поверхность клеток. После восстановления комплекса MHC-1 терапия иммунными чекпойнтами становится значительно эффективнее против опухолей предстательной железы. В ходе анализа не было выявлено побочных эффектов от экспериментального лечения CRISPR.

Перспективы применения технологии

В настоящее время ведётся работа по изучению возможности применения этого подхода при других иммунологически холодных опухолях, включая рак поджелудочной железы, который также часто плохо реагирует на иммунотерапию. Для этих исследований получено финансирование от Института рака Уилмота и Комплексного онкологического центра Розуэлл Парк. Исследование поддержано Национальным институтом рака при Национальных институтах здравоохранения.