За последние десять лет Т-клеточная иммунотерапия стала одним из самых перспективных методов лечения рака. Эти подходы основаны на обучении иммунной системы пациента распознавать и уничтожать опасные клетки. Несмотря на значительные успехи, ученые до сих пор не до конца понимают, как именно эти методы работают на молекулярном уровне. Недостаток знаний замедляет развитие новых терапий, особенно потому, что Т-клеточные методы эффективны лишь при некоторых типах рака, а причины их неэффективности при других остаются неясными. Более глубокое понимание механизмов действия может помочь сделать эти методы доступными для большего числа пациентов.

Новые открытия в структуре Т-клеточного рецептора

Исследователи из Университета Рокфеллера раскрыли важные детали о Т-клеточном рецепторе (TCR) — белковом комплексе, встроенном в мембрану клетки, который играет ключевую роль в Т-клеточных терапиях. С помощью криоэлектронной микроскопии (крио-ЭМ) ученые из лаборатории молекулярной электронной микроскопии изучили TCR в условиях, максимально приближенных к его естественной среде. Они обнаружили, что TCR ведет себя как «пружинка в коробке»: он остается компактным до встречи с антигеном или другой подозрительной частицей, после чего быстро раскрывается. Это поведение противоречит результатам предыдущих исследований, где считалось, что рецептор всегда находится в раскрытом состоянии. Новые данные могут помочь усовершенствовать и расширить применение Т-клеточных иммунотерапий.

Значение мембранной среды для работы рецептора

Лаборатория Вальца специализируется на создании детальных изображений макромолекулярных комплексов, особенно белков, находящихся в клеточных мембранах и обеспечивающих связь клетки с окружающей средой. TCR — один из таких комплексов, состоящий из нескольких белков, который позволяет Т-клеткам распознавать антигены, представленные комплексами HLA на других клетках. Этот процесс лежит в основе Т-клеточных терапий, мобилизующих иммунную систему против рака.

Хотя отдельные части TCR были известны давно, начальные этапы его активации оставались неясными. Это особенно важно для пациентов с саркомами, которые часто не получают пользы от Т-клеточных иммунотерапий. Понимание этих процессов поможет выяснить, как информация передается снаружи клетки, где антигены представлены HLA, внутрь клетки, где запускается сигнализация и активируется Т-клетка.

Технологические достижения в исследовании TCR

Команда Вальца известна созданием искусственных мембранных сред, максимально приближенных к естественным условиям для мембранных белков. В этом исследовании ученые поместили рецептор в нанодиск — крошечный дискообразный участок мембраны, удерживаемый в растворе белковым скелетом по краю. Сборка полного рецептора была сложной задачей, и правильная интеграция всех восьми белков в нанодиск потребовала значительных усилий.

Ранее структурные исследования TCR проводились с использованием детергентов, которые часто удаляют окружающую мембрану. Впервые комплекс рецептора был восстановлен в мембранной среде для детального изучения.

Неожиданные результаты и их значение

После встраивания TCR в нанодиск исследователи использовали крио-ЭМ для его визуализации. Изображения показали, что рецептор остается закрытым и компактным в неактивном состоянии. При встрече с молекулой-антигеном структура раскрывается и вытягивается наружу, напоминая широкий жест.

Этот результат удивил команду, так как ранее считалось, что комплекс находится в раскрытом состоянии даже в покое и не меняет форму при связывании с антигенами. Однако оказалось, что рецептор действительно меняет конформацию, раскрываясь как «пружинка в коробке».

Исследователи считают, что их открытие стало возможным благодаря двум факторам: во-первых, они воссоздали мембранную среду TCR с помощью правильной смеси липидов; во-вторых, внедрили рецептор в мембрану с помощью нанодисков перед проведением крио-ЭМ. Оказалось, что целостная мембрана удерживает рецептор в закрытом состоянии до момента активации. В предыдущих исследованиях детергенты могли снимать это ограничение, позволяя рецептору преждевременно открываться.

Использование липидной смеси, максимально похожей на мембрану Т-клетки, оказалось критически важным: если бы использовалась модельная липидная среда, закрытое состояние рецептора также не было бы обнаружено.

Перспективы для терапии и вакцин

Команда уверена, что их открытия помогут улучшить методы лечения, основанные на Т-клеточных рецепторах. Например, можно будет перенастроить чувствительность рецепторов, изменяя порог их активации, что особенно важно для терапии редких сарком. Кроме того, полученные данные могут быть полезны для разработки вакцин: теперь специалисты могут использовать новые структурные данные для изучения взаимодействий между различными антигенами, представленными HLA, и Т-клеточными рецепторами, что может повлиять на оптимизацию их функций.