Исследования впервые предоставили прямые доказательства того, что наследственная генетика не только влияет на вероятность развития рака у человека, но и определяет, каким образом формируется опухоль.

Влияние наследственных генов на развитие опухолей

Установлено, что гены, с которыми человек рождается, способны взаимодействовать с мутациями, приобретёнными в течение жизни, формируя эволюционный путь развития опухоли. Это объясняет, почему у людей, находящихся в схожих условиях, риск возникновения рака может различаться. Также выявлено, что будущие методы профилактики и скрининга рака должны учитывать наследственные особенности и разнообразие человеческих популяций.

Экспериментальная модель и ключевые результаты

В исследовании на мышах, опубликованном в журнале Nature, показано, что генетический фон может влиять на реакцию организма на противораковые препараты, повреждающие ДНК. Это подтверждает необходимость индивидуализированных диагностических и лечебных подходов.

Рак возникает при накоплении ошибок в ДНК клеток — мутаций, которые могут приводить к неконтролируемому делению клеток и игнорированию сигналов, обычно вызывающих гибель повреждённых клеток. Внешние факторы, такие как табачный дым и солнечный свет, увеличивают повреждение ДНК. Наследственные генетические различия также влияют на количество мутаций и реакцию клеток на них.

Однако даже при одинаковых рисках последствия могут различаться: большинство курящих не заболевают раком лёгких, а некоторые некурящие — заболевают. Ранее предполагалось, что наследственная генетика объясняет эти различия, но получить прямые доказательства на людях было затруднительно из-за различий в образе жизни и воздействии факторов риска.

Методика исследования

Исследование стало результатом многолетнего международного сотрудничества между университетами Кембриджа, Эдинбурга и научными учреждениями Европы и США. Большинство экспериментов проводилось в Институте исследований рака Кембриджского университета. Учёные разработали метод, позволивший поддерживать одинаковые условия окружающей среды и напрямую проверить влияние генетического фона на возникновение и развитие опухолей.

Были выведены четыре линии мышей с разной предрасположенностью к раку печени, что обеспечило генетическое разнообразие, сопоставимое с человеческим. Каждой мыши вводили одну дозу канцерогена диэтилнитрозамина (DEN), содержащегося в табачном дыме и некоторых обработанных продуктах. Это вещество повреждает ДНК клеток печени и может вызывать мутации, запускающие рост опухоли.

Все мыши получали одинаковую дозу в одном возрасте — 15 дней, в строго контролируемых условиях, что позволило минимизировать влияние окружающей среды.

Анализ и выводы

Были секвенированы геномы почти 600 опухолей, изучены изменения в активности генов и сопоставлена частота спонтанного образования опухолей у четырёх линий мышей. На основе этих данных восстановлен путь развития каждой опухоли, начиная с исходной мутации.

Во всех линиях опухоли почти всегда развивали драйверную мутацию, активирующую одну и ту же сигнальную систему — путь MAPK, регулирующий рост и дифференцировку клеток и участвующий во многих формах рака. Однако развитие опухолей происходило по-разному: конкретные драйверные мутации зависели от наследственной генетики каждой мыши, а также влияли на активность других сигнальных путей, связанных с раком. Некоторые генетические фоны проявляли склонность к удвоению всего генома — событию, при котором копируется весь набор хромосом.

Результаты показывают, что рак не возникает полностью случайно. Хотя опухоли часто достигают одного и того же биологического результата, путь к нему определяется индивидуальным генетическим фоном. Впервые продемонстрировано, насколько сильно генетика влияет как на процессы мутаций, так и на пути развития опухолей.

Значение для медицины

Полученные выводы могут иметь важное значение для персонализированной медицины и скрининга рака. Если генетический фон влияет как на риск рака, так и на эволюцию опухолей, будущие стратегии профилактики и скрининга должны учитывать наследственные особенности и разнообразие популяций. Аналогично, реакция на противораковые препараты, вероятно, будет различаться в зависимости от наследственных особенностей, поэтому диагностику и лечение необходимо подбирать индивидуально.

Хотя эксперименты проводились на мышах, требуются дополнительные исследования для оценки применимости этих результатов к людям. Тем не менее, данные подтверждают, что развитие рака определяется не только воздействием окружающей среды и приобретёнными мутациями, но и генетическим фоном, в котором эти мутации возникают.